Você é Carl Johnson, um cara que há cinco anos atrás deixa Los Santos para viver em paz, uma cidade que estava se destruindo com seus problemas com drogas, gangsters e corrupção. É um lugar onde as estrelas do cinema e os milionários fazem o que podem para evitar toda esta confusão.

Agora no início dos anos 90, Cj volta para Los Santos. Sua mãe foi assassinada, sua família está separada e todos seus amigos de infância estão se afastando.

Quando ele chega no seu bairro, uma dupla de policiais lhe acusam de homicídio. Cj tem que percorrer um longo caminho por todo o estado de San Andreas, para unir sua família e tomar o controle das ruas.